Le principe du diagnostic repose sur la mise en évidence d'une dissémination dans le temps et dans l'espace des lésions à la base des différents critères qui évoluent régulièrement (actuellement critères MAGNIMS)
Il faut en théorie 2 poussées intéressants des territoires différents et dans des périodes de temps espacées de plus d'un mois.
L'IRM cérébrale et médullaire est essentielle au diagnostic.
La ponction lombaire (recherche d'une inflammation bandes oligoclonales) est souvent indispensable en tous cas pour les formes progressives.
Il n'y a pas de test sanguin fiable pour l'instant.